2021年9月初，由國內(nèi)制藥企業(yè)自主生產(chǎn)的首款阿伐那非仿制藥上市，藥物適應(yīng)癥為男性勃起功能障礙（陽痿，ED）。此前，阿伐那非已經(jīng)在美國、德國、法國等多國上市，而在國內(nèi)尚無生產(chǎn)和進口，所以這次國產(chǎn)首款阿伐那非仿制藥的上市，填補了該類藥物的市場空白。雖然阿伐那非在國內(nèi)尚屬于新藥，但其藥理性質(zhì)并不新，作為一款以人體“5型磷酸二酯酶”為靶標的治療藥物來說，偉哥（西地那非音譯）早已在中國上市二十多年。也就是說阿伐那非和偉哥屬于同一類藥物，都屬于“5型磷酸二酯酶抑制劑”。
更令人詫異的是，除了阿伐那非和西地那非之外，國內(nèi)醫(yī)藥市場上他達拉非、伐地那非2種藥也已經(jīng)上市多年，這樣算來，偉哥一族已經(jīng)有4“員”藥物在臨床運用。那么，既然是同一種藥理性質(zhì)，治療的疾病都是勃起功能障礙（ED），為什么短短幾十年間竟然有4種藥物陸續(xù)在國內(nèi)上市？“5型磷酸二酯酶抑制劑”高需求的背后蘊含著什么原理呢？接下來文章就帶大家一起了解。
從西地那非說起
上個世紀90年代左右，美國輝瑞公司在針對一種叫做“5型磷酸二酯酶”的蛋白分子為靶標，研發(fā)治療冠心病和肺動脈高壓的藥物時，西地那非被合成。
很快，西地那非經(jīng)過健康志愿者I期試驗后進入II期試驗階段，在這個階段經(jīng)過臨床試驗人員，對有限數(shù)量的心絞痛患者進行實驗治療觀察后，西地那非被發(fā)現(xiàn)對心絞痛患者沒有達到預(yù)期效果，無奈輝瑞公司便終止了西地那非對治療心血管疾病的研究。
但好巧不巧的是，在西地那非的臨床試驗階段，以O(shè)sterloh為首的臨床試驗人員在分析歸納西地那非的臨床效果時，意外發(fā)現(xiàn)了一些患有勃起功能障礙（陽痿，ED）的男性受試者，在服用藥物之后，ED出現(xiàn)了改善，且改善情況與劑量呈相關(guān)性。
這個發(fā)現(xiàn)促使輝瑞公司馬上改變了“西地那非-心血管”項目的適應(yīng)癥研究。在1994年，輝瑞公司成功地對西地那非治療ED進行了II期臨床研究，III期臨床研究也證實了西地那非治療ED的有效性，終于在1998年，西地那非被美國FDA批準上市，用于治療男性ED。而在2000年，西地那非也被國內(nèi)藥監(jiān)部門批準，開啟了國內(nèi)的上市流通。
人口老齡化形勢下的后西地那非時代
西地那非的發(fā)現(xiàn)，被認為比當初旨在研發(fā)治療心血管疾病的意義更大，因為西地那非是世界上第一個通過口服途徑、特異性的抑制5型磷酸二酯酶來達到治療ED的作用，不同于既往經(jīng)過性激素介導(dǎo)或者神經(jīng)刺激的藥物，西地那非對ED的治療機制，在很大程度上改善了ED患者的生活質(zhì)量，并由此開啟了以5型磷酸二酯酶為靶標的ED治療藥物“新紀元”，即5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5抑制劑）不斷被研發(fā)上市。
2003年8月份，繼西地那非之后，德國拜耳公司通過快速跟蹤西地那非的藥理研制原理，開發(fā)出來第二種5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5抑制劑）伐地那非，被美國FDA批準上市。
僅僅過了三個月，在2003年11月份，美國禮來公司研制開發(fā)出第三種PDE5抑制劑他達拉非，也通過美國FDA的上市批準。
短短5年時間，就有3種PDE5抑制劑上市，這種醫(yī)藥格局充分說明了男性患者對該類藥物的接受程度較高，也客觀的顯示出ED患病群體的龐大。特別是隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展、醫(yī)療技術(shù)水平的提升、居民生活水平的改善，過去幾十年間人口由高生殖率和高死亡率轉(zhuǎn)變?yōu)榈蜕陈屎偷退劳雎?，所以人口老齡化形勢逐漸開始加劇。
有研究數(shù)據(jù)顯示，二十一世紀一開始，世界人口就有接近6億老年人，是五十年前記錄數(shù)目的三倍，老年人口本身也在老齡化。而流行病學(xué)研究顯示，年齡增長是發(fā)生ED的高危因素之一，大多數(shù)的ED患者都是中老年男性。早前有專門的流行病學(xué)調(diào)查，采取?？茊柧碚{(diào)查的形式，對北京、重慶和廣州3個地區(qū)的城鎮(zhèn)成年男性ED進行了患病率的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ED的總患病率為26.1%，其中40歲以上男性人群的患病率為40.2%，50歲以上男性人群的患病率可達50%以上，而且隨著年齡的增長，ED的患病率還會不斷提升。
受到研究設(shè)計和方法、調(diào)查人群的地區(qū)、年齡分布、調(diào)查年份等影響，目前關(guān)于國內(nèi)具體有多少ED患者，并沒有一個確切的數(shù)據(jù)，但隨著人口老齡化趨勢的不斷加劇，中老年男性人口占比的不斷增長，ED的患病率還將逐步提升。除了國內(nèi)的數(shù)據(jù)之外，大部分國外文獻報道和Meta薈萃分析顯示的ED總患病率都在30%-40%以上。有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，到2025年全球ED患病人數(shù)預(yù)計將達到3.22-4億。
而人口老齡化的社會形勢下，ED的患病群體不斷增多，這種社會背景也繼續(xù)驅(qū)動著藥企對PDE5抑制劑的開發(fā)和研制。
2005年，也就在他達拉非上市兩年后，韓國東亞制藥企業(yè)開發(fā)研制的第四種PDE5抑制劑烏地那非在韓國上市。烏地那非結(jié)構(gòu)骨架與西地那非相同，藥效團特征也大同小異，是個典型的西地那非跟進型藥物。
2012年，第五種PDE5抑制劑阿伐那非被日本田邊制藥公司開發(fā)研制，并通過美國FDA上市批準。阿伐那非被認為是新一代強效、速效、高親和力的PDE5抑制劑，藥物對靶標PDE5的抑制力是其他PDE亞型的數(shù)百至數(shù)千倍。
而就在今年，也就是2021年的9月份，阿伐那非首個仿制藥在國內(nèi)上市，此前西地那非仿制藥、伐地那非仿制藥、他達拉非仿制藥都已經(jīng)相繼由國內(nèi)制藥公司跟進研發(fā)上市。
PDE5抑制劑高需求的背后：除了人口老齡化，老齡化帶來的心血管疾病也是原因之一
從1998年西地那非在美國上市，到2012年阿伐那非在美國上市，短短十余年時間，5種藥理性質(zhì)一樣的PDE5抑制劑，被不同國家的幾個實力藥企相繼研發(fā)上市。這種醫(yī)藥研發(fā)格局和市場份額競爭，更進一步體現(xiàn)了從千禧年到二十一世紀的第一個十年過去，ED的患病人群越來越多，市場規(guī)模也越來越大。
在這個過程中，除了人口老齡化的趨勢不斷加劇之外，ED的發(fā)病機制也在不斷的變化，也就是說導(dǎo)致ED患病率和患病群體增高的因素，除了人口老齡化之外，和人口老齡化相關(guān)的慢性基礎(chǔ)疾病發(fā)病率也在不斷增多，而這個因素也推高了ED的患病率。
根據(jù)國內(nèi)外文獻報道和Meta薈萃分析顯示，除了年齡之外，高血糖、高血壓和高血脂等慢性基礎(chǔ)疾病正在成為ED第二大高危因素。醫(yī)學(xué)研究顯示，男性的正常勃起機制本質(zhì)是在一系列的神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)下，海綿體血管完成擴張的生理過程。因此，諸多血管性疾病，比如高血壓、動脈血管粥樣硬化、脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致的血管彈性異常等因素，均可以導(dǎo)致男性發(fā)生ED。
男科門診中，ED常常與冠狀動脈病、及其他心血管疾病平行發(fā)生。從病理學(xué)角度來說，這是生化機制相同的緣故, 而這種生化機制同源性也決定了90年代美國制藥公司輝瑞意外發(fā)現(xiàn)西地那非是必然的。因此，防治心血管疾病，能夠更好地從生理學(xué)、病理學(xué)和解剖學(xué)層面上，預(yù)防或減少中老年男性發(fā)生ED的幾率。
當下，心血管疾病正當高發(fā)。人口老齡化的社會背景下，居民生活水平不斷改善，人均肉類水平逐年增高，再加上高油、高鹽、高糖的常態(tài)化飲食，這些因素都加劇了心腦血管疾病的發(fā)生，而前面說到了心血管疾病被相關(guān)領(lǐng)域證實是男性ED的高危因素，這一因素對ED疾病的影響性不亞于年齡。
大多數(shù)的心血管疾病會因為動脈血管粥樣硬化、脂質(zhì)代謝異常，從而導(dǎo)致男性海綿體局部血液動力學(xué)異常，供血不足，從而發(fā)生ED。實際生活中，有很多男性因為患有高血壓、糖尿病，都先后不同程度的發(fā)生了ED，其原因正在此。有很多學(xué)者提出，心血管功能是判斷男性性功能的健康風(fēng)向標。所以，為了更好的防治ED，控制血壓、血糖和血脂的穩(wěn)定，至關(guān)重要。
寫在最后
總的來說，人口老齡化形勢下，ED患病群體不斷增多。而隨著心血管等慢性基礎(chǔ)疾病的增多，ED的患病群體呈現(xiàn)出進一步增長之趨勢，ED的患病機制也顯得更為復(fù)雜。在這種情況下，不同制藥企業(yè)研發(fā)不同的PDE5抑制劑，對ED患者群體是有益的。但其背后折射出的防治建議大家不能忽視，究其根本，對于ED患者而言，藥物的選擇和治療是手段，做好對心血管疾病的防治才是根本。
同時，當下國內(nèi)醫(yī)藥格局不斷升級，制藥企業(yè)生產(chǎn)工藝越來越發(fā)達，政策越來越開放，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療不斷的普及，這些因素像催化劑一般，驅(qū)動著國內(nèi)制藥企業(yè)對PDE5抑制劑仿制藥的研究和生產(chǎn)。在未來，ED藥物治療的研發(fā)格局還將如何進一步變化，是否還會出現(xiàn)新的靶標治療藥物呢？這些問題的答案，將繼續(xù)成為大家共同關(guān)注的健康話題。
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