一部意外走紅的電影《我不是藥神》讓治癌神藥“格列衛(wèi)”家喻戶曉，同時也再次讓仿制藥成為了大眾關(guān)注的焦點。同樣的藥效，為何來自印度的仿制藥格列衛(wèi)價格如此低廉，而進口的正品格列衛(wèi)價格卻這么昂貴？為何我們要從印度買仿制格列衛(wèi)而沒有國產(chǎn)的仿制格列衛(wèi)呢？接下來，我們就從以下幾個方面來探討這些問題。
一、什么是原研藥與仿制藥
原研藥是指由制藥公司通過對大量藥物進行篩選獲得的并經(jīng)過嚴格的臨床試驗確認安全性、有效性以及質(zhì)量可控性的上市新藥。原研藥的研發(fā)往往涉及多個學(xué)科，包括生物化學(xué)、晶體學(xué)、藥理學(xué)、藥代動力學(xué)、藥物設(shè)計等，原研藥的特點是研發(fā)風(fēng)險高（容易失?。?、研發(fā)投資大且研發(fā)耗時長，一般都需要10年以上的研發(fā)時間，研發(fā)經(jīng)費往往均以數(shù)十億美元計。因此，通常只有大型的制藥公司才有能力和資金開發(fā)原研藥。以電影中瑞士諾華公司開發(fā)的藥物格列衛(wèi)為例，從發(fā)現(xiàn)慢性粒細胞白血病的靶點至2001年格列衛(wèi)在美國獲批上市，前后耗時近五十年，總投資超過50億美元，所耗費的人力物力和時間成本顯然不是一般制藥公司所能負擔(dān)得起的，尤其是考慮到存在大量新藥項目在臨床階段因療效不佳而中止的情況，自2016年以來，諾華公司就有6個藥品研發(fā)項目被迫終止。
仿制藥是指與原研藥在劑量、安全性、效力、質(zhì)量、藥效以及適應(yīng)癥上均相同的一種仿制藥品。原研藥的專利權(quán)過期后，對其進行仿制生產(chǎn)是國際制藥行業(yè)內(nèi)允許的常規(guī)做法?；旧厦恳环N原研藥都是有專利保護的，當(dāng)專利權(quán)到期后，其他藥企就可使用原研藥的藥物專利中公開的生產(chǎn)方法和配方等，自行開發(fā)配方工藝并合法生產(chǎn)仿制藥。對于專利權(quán)過期的原研藥，迫于仿制藥的低價競爭壓力，原研藥的藥企多數(shù)會主動大幅降價，否則其銷量往往可能會出現(xiàn)斷崖式下跌。因此，在歐美市場上，對于專利權(quán)過期的原研藥，原研藥的價格通常也比較低，并且往往存在多種價格低廉且藥效相似的仿制藥供醫(yī)生和患者選擇。在歐美市場上均存在發(fā)達的仿制藥產(chǎn)業(yè)和大型的仿制藥企業(yè)，目前，全球仿制藥市場規(guī)模約為4350億美元。從現(xiàn)有的經(jīng)驗來看，仿制藥仍然是很多國家走向藥物自主研發(fā)過程中必不可少的環(huán)節(jié)。美國、日本乃至印度的仿制藥公司都已經(jīng)擁有數(shù)十年的仿制藥經(jīng)驗。同時，很多大的原研藥制藥公司也有獨立的仿制藥部門，近年來拜耳、羅氏、輝瑞、諾華等跨國制藥公司紛紛進入仿制藥市場，這些公司一方面在本公司原研藥專利到期之前，主動向合作公司授權(quán)仿制藥來抵制普通仿制藥競爭；另一方面在世界各地大量建立和收購仿制藥公司以進軍當(dāng)?shù)胤轮扑幨袌觥Ｒ灾袊袌鰹槔?span id="p1kzhdf" class="candidate-entity-word" data-gid="7607282" qid="6527564182999536900" mention-index="0">諾華制藥在2011年3月宣布收購浙江天元生物藥業(yè)85%股權(quán)，建立自己的研發(fā)機構(gòu)和分公司，進軍中國仿制藥市場。輝瑞公司于2012年2月與海正藥業(yè)合資組建海正輝瑞制藥有限公司，新公司定位為全球仿制藥企業(yè)。
由此可見，仿制藥并不是假藥，是在原研藥專利權(quán)失效后合法生產(chǎn)出來的藥品，是所有國家不可或缺的醫(yī)療資源。在美國，藥店處方藥的90%都是仿制藥；在中國，國產(chǎn)西藥中95%以上是仿制藥（參考后附文獻6和7）。在充分保護專利權(quán)的基礎(chǔ)上，大力發(fā)展仿制藥行業(yè)，有利于實現(xiàn)醫(yī)藥市場良性競爭，具有重要的經(jīng)濟和社會效益，如提高國內(nèi)制藥水平、提高藥品的普及率、降低患者治療成本、減少醫(yī)保支出、提升醫(yī)療服務(wù)水平等。
需要指出的是，由于原研藥在上市前經(jīng)過了嚴格的篩選，長期的安全性評價及完整臨床試驗，其在臨床使用過程中很少會出現(xiàn)問題。而多數(shù)仿制藥的研發(fā)則是基于原研藥的資料而盡量免除臨床研究，重點關(guān)注生物等效性。因此，原研藥與仿制藥在藥物配方和制劑工藝等方面存在的差異，可能使得仿制藥在安全性和有效性方面不同于原研藥。美國家庭醫(yī)師學(xué)會在1998年發(fā)布的《針對仿制藥的白皮書》中提出，強調(diào)原研藥和仿制藥的任意的替代實際上是有風(fēng)險的。由于原研藥和仿制藥用的輔料不同，如果輔料的種類、用量存在差異，那么有可能會影響到藥效的發(fā)揮。
二、中國和印度的仿制藥情況對比
印度的仿制藥行業(yè)的發(fā)達與印度政府的鼓勵是分不開的。首先，從1970年到2005年，印度的專利法規(guī)定僅對藥物授予方法專利。因此，專攻逆向工程以及復(fù)制藥物的仿制藥行業(yè)在印度得以蓬勃發(fā)展。直到2005年，作為與世界貿(mào)易組織達成協(xié)議的一部分，印度才開始對藥品本身進行專利保護。但是，根據(jù)2005年1月生效的印度專利法的規(guī)定，其僅對1995年以后發(fā)現(xiàn)的新藥或經(jīng)改進后能大幅度提高療效的藥物提供專利保護，而不支持關(guān)于現(xiàn)有藥物的衍生藥物專利，例如現(xiàn)有化合物的結(jié)構(gòu)或基團變化以及現(xiàn)有化合物的新制劑等。換言之，目前在世界上多數(shù)國家均可獲得保護的、通過改變化合物結(jié)構(gòu)來提高療效或者改善給藥途徑的專利，按照現(xiàn)行的印度專利法，均屬于對現(xiàn)有藥品的衍生藥物專利而不能獲得保護。這一規(guī)定無疑極大限制了跨國制藥公司在印度獲得藥品專利保護的可能性，同時也使得在印度新專利法生效的情況下，印度仿制藥行業(yè)仍然有極大的生存和發(fā)展空間。例如，2006年印度就拒絕向諾華公司授予格列衛(wèi)的專利，稱其屬于現(xiàn)有物質(zhì)伊馬替尼的衍生專利。
其次，印度政府在世界貿(mào)易組織協(xié)議許可的情況下推行專利強制許可制度。例如，在印度第一大制藥商Natco公司的申請下，2012年3月12日印度知識產(chǎn)權(quán)局針對德國拜耳公司的多吉美（Nexavar）專利向Natco公司頒布了強制許可，允許Natco在多吉美專利期未滿之前就生產(chǎn)其仿制藥，并在印度境內(nèi)銷售。雖然拜耳公司于2012年9月4日向印度知識產(chǎn)權(quán)委員會提起上訴，但是遭到了印度知識產(chǎn)權(quán)委員會的駁回。
再次，仿制藥雖然是在仿制原研藥，但如果想要在劑量、療效、安全性、劑型等方面與原研藥達到基本一致，仿制藥企還是需要進行研發(fā)，包括涉及處方前研究、處方工藝開發(fā)、穩(wěn)定性研究、藥理毒性研究、生物等效性研究、臨床研究等許多過程，因而仿制藥企也需要投入大量研發(fā)資金。印度藥企在研發(fā)上是大力投入的。2011年至2017年，印度藥企的研發(fā)支出已經(jīng)從營業(yè)收入的5.5%增長到了9%，而印度國內(nèi)兩大仿制藥巨頭Sun Pharma 和Lupin在2017年研發(fā)投入分別為3.61億和3.59億美元（約為23.8億和23.7億人民幣），占其全年營業(yè)收入的7.6%和13.5%（參見后附參考文獻3和8）。
由此可見，一方面印度專利法較晚對藥物專利放寬保護，且現(xiàn)行的授權(quán)標準制定得也較為嚴格；另一方面得益于印度政府的鼓勵，印度仿制藥行業(yè)起步非常早，期間積累了大量生產(chǎn)和研發(fā)經(jīng)驗，實現(xiàn)了高質(zhì)量的藥品生產(chǎn)，同時印度藥企也在研發(fā)上投入了大量資金，使得印度本土制藥迅猛發(fā)展。截止到2007年，印度本土的制藥就已經(jīng)能夠覆蓋國內(nèi)幾乎所有的藥物需求，印度藥企也基本占據(jù)了整個印度藥物市場。
相比之下，中國雖然在1985年的專利法中也規(guī)定不對藥品和化學(xué)物質(zhì)給予專利保護。但是隨后在1993年的專利法中就全面放開了對藥品和化學(xué)物質(zhì)的保護，比印度整整早了12年。同時，中國的現(xiàn)代化制藥企業(yè)起步也較晚，相關(guān)的藥物生產(chǎn)和研發(fā)經(jīng)驗積累較少，中國的制藥企業(yè)多數(shù)也并不重視研發(fā)投入或者不想增加研發(fā)投入，2017年中國藥企研發(fā)投入排名前列的企業(yè)中，其研發(fā)投入也僅在10億人民幣左右（這些投入還包括了在原研藥上的投入），遠低于很多印度藥企在仿制藥研發(fā)上的投入（參見后附參考文獻4）。
因此，中國的化學(xué)藥品市場多以仿制藥為主。中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心數(shù)據(jù)顯示，2016年中國仿制藥市場規(guī)模約為9167億元；受慢性病患病率逐年增加、人口老齡化及人均壽命延長等因素影響，預(yù)計到2020年，中國仿制藥市場規(guī)?？赏_到14116億元（參見后附參考文獻2）；雖然中國也是仿制藥大國，但卻不是仿制藥強國，中國藥企在仿制藥研發(fā)方面缺乏投入，產(chǎn)能分布不均衡，且生產(chǎn)同質(zhì)化嚴重。由于此前的《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中規(guī)定“一般應(yīng)選擇原研藥；若無法獲得原研藥，可考慮選用已上市產(chǎn)品，但應(yīng)說明理由”，即允許在無法獲得原研藥時，可選用已上市的國產(chǎn)仿制藥作為參照物再仿制，并允許存在效果差異，很多藥廠為了盡快上市而選擇以效果差于原研藥的仿制藥作為參照物，因此效-果較好的仿制藥多集中在不需要大量研發(fā)投入即可生產(chǎn)的低端藥物上，而對藥物生產(chǎn)能力要求較高的仿制藥則長期存在安全但低效的問題，這些仿制藥的質(zhì)量和藥效均遠低于原研藥。
雖然目前中國藥監(jiān)局的化學(xué)藥品批號95% 左右都為仿制藥，并且有4300多家仿制藥生產(chǎn)企業(yè)，但仿制藥卻從來沒有像印度那樣受到患者的追捧，以致于目前市場上的原研藥（包括專利保護期已滿的原研藥）占比高達80%，國產(chǎn)仿制藥只有20%的份額，而且這種結(jié)果還是發(fā)生在國產(chǎn)仿制藥價格遠低于原研藥的情況下（參見后附參考文獻1和5）。
三、中國仿制藥生產(chǎn)面臨的困難
理論上講，一旦任何原研藥的專利權(quán)過期，任何藥企都可以生產(chǎn)和出售仿制藥，一般在專利快要過期的前幾年，很多仿制藥企便爭相開始研發(fā)仿制藥，盡可能快的搶占市場。這必然會對原研藥的銷售及價格構(gòu)成沖擊，因為相對于原研藥的高額研發(fā)費用和漫長的研發(fā)周期，仿制藥幾乎沒有這個環(huán)節(jié)，因此成本更低且能夠以更加低廉的價格銷售。但是中國的實際情況卻并非如此，我們更經(jīng)?？吹降氖?，往往一種原研藥的專利權(quán)在中國已經(jīng)過期很久，原研藥仍能被高價出售，原因是市場上沒有任何競爭的仿制藥，或者即使有仿制藥，也因為效果較差而少有人問津。甚至出現(xiàn)了電影中的情況，為了獲得廉價優(yōu)質(zhì)的仿制藥，人們不得不尋求去印度的藥店購買或者代購，既費時又費力，還存在買到假藥或者違法的風(fēng)險。
電影中的格列衛(wèi)為例，格列衛(wèi)于2002 年在中國正式銷售，其化合物專利為中國申請CN93103566.X，專利權(quán)已于2013年4月2日失效。中國自2011 年就開始了該藥的仿制藥申報注冊，而時至今日也僅有豪森醫(yī)藥的昕維、正大天晴藥業(yè)的格尼可，以及石藥集團的諾利寧剛剛拿到了生產(chǎn)證書，且只有豪森醫(yī)藥的昕維剛剛通過了一致性評價。又如，葛蘭素史克公司的抗抑郁藥物帕羅西汀，其化合物專利于1998年過期，而直到2004年浙江華海藥業(yè)的帕羅西汀片才被批準注冊。
什么原因使得原研藥在專利權(quán)過期后，中國市場上仍然很長時間沒有仿制藥出現(xiàn)呢？筆者認為這種情況至少涉及以下幾方面的因素：
第一，大的制藥公司往往會圍繞一種原研藥構(gòu)建一整套的專利申請和防御策略，針對一種原研藥提交多項專利申請，分別保護原研藥本身、晶型、組合物、衍生物及制備方法等，后續(xù)還會繼續(xù)提交涉及第二醫(yī)藥用途、改進的制備方法及改進的衍生物等專利申請，從而使得即便原研藥的藥物專利已經(jīng)過期，任何試圖生產(chǎn)仿制藥的行為都存在侵犯專利權(quán)的風(fēng)險，許多中國生產(chǎn)仿制藥的藥企望而卻步或者需要花費更長的時間來研究侵權(quán)風(fēng)險而拖延仿制藥上市時間。例如，諾華公司除了前述的格列衛(wèi)的化合物專利CN93103566.X之外，還申請了一系列專利保護該化合物的第二醫(yī)藥用途、晶型、鹽、劑型、聯(lián)合用藥等多個方面
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